“三足鼎立”變“四國爭霸”，BTK抑制劑誰(shuí)主沉浮?
今年以來(lái)，BTK抑制劑研發(fā)進(jìn)展頻頻：包括禮來(lái)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準上市；恒瑞醫藥BTK抑制劑Edralbrutinib片用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病適應癥，獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定……
你方唱罷我登場(chǎng)，BTK抑制劑研發(fā)火熱的同時(shí)，新的市場(chǎng)格局也悄然發(fā)生變化。
累計銷(xiāo)售近$500億，
BTK抑制劑大放異彩
BTK是一種非受體酪氨酸激酶，BTK抑制劑通過(guò)作用于BCR信號通路，與BTK特異性結合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，從而阻斷信號傳導并誘導細胞凋亡，達到對B細胞腫瘤發(fā)展的控制作用。在BTK抑制劑出現之前，淋巴瘤領(lǐng)域治療手段有限，一般包括化療、針對CD20的抗體治療及較少用到的放療。2013年，全球首款BTK抑制劑伊布替尼橫空出世，為B細胞惡性腫瘤的治療帶來(lái)了革命性進(jìn)展，開(kāi)啟了B細胞惡性腫瘤無(wú)化療時(shí)代。
與傳統療法相比，BTK抑制劑由于作用更為精確、毒副作用更少,因不耐受導致的停藥率也大大降低。
圖1BTK抑制劑作用機理
圖片來(lái)源：Leukemia
得益于更好的療效，伊布替尼一經(jīng)問(wèn)世便迅速成為全球暢銷(xiāo)藥。截止目前，該藥已在80多個(gè)國家或地區獲批，7項適應癥獲FDA批準。
上市9年，伊布替尼累計銷(xiāo)售額近500億美元，連續數年進(jìn)入全球暢銷(xiāo)藥TOP10。
隨著(zhù)新藥研發(fā)水平的提高和技術(shù)力量的支持，新一代的BTK抑制劑相繼獲批上市，并在靶向性、化合物的優(yōu)化、以及減少藥物間相互作用等方面得到改善，BTK抑制劑全球銷(xiāo)售額呈快速增長(cháng)趨勢。
據弗若斯特沙利文分析報告，隨著(zhù)腫瘤患者人數增加以及該藥的適應癥不斷擴大，2025年全球BTK抑制劑的市場(chǎng)規模有望達到200億美元，2030年有望達到261億美元。
其中，中國市場(chǎng)自2017年伊布替尼獲批上市后，預計2025年市場(chǎng)規模將達到131億元，并將于2030年擴大至225億元。
圖2中國B(niǎo)TK抑制劑市場(chǎng)規模
圖片來(lái)源：Frost&Sullivan
與此同時(shí)，BTK抑制劑治療潛力和廣闊前景也吸引了各大制藥企業(yè)或研發(fā)機構爭相入局BTK抑制劑研發(fā)。
“三足鼎立”變“四國爭霸”，
誰(shuí)主沉??？
在禮來(lái)的Pirtobrutinib獲批之前，全球范圍內共有5款BTK抑制劑獲批，包括艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的替拉魯替尼、以及諾誠健華的奧布替尼。
其中，伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼分別于2017年8月、2020年6月及2020年12月在國內獲批上市，并且均已納入醫保。2023年3月，阿斯利康的阿卡替尼獲NMPA批準，原本國內“三足鼎立”的局面變成了“四國爭霸”。
◆伊布替尼——王者爭霸
伊布替尼作為全球首款BTK抑制劑，憑借優(yōu)異的療效和先發(fā)優(yōu)勢，在全球市場(chǎng)占據絕對優(yōu)勢。
隨著(zhù)新一代BTK抑制劑陸續獲批上市，伊布替尼近兩年的產(chǎn)品收入增速明顯放緩，并在2022年首次出現下滑，營(yíng)收83.52億美元，同比下降14.6%。
在中國市場(chǎng)，隨著(zhù)競爭對手的增加，伊布替尼的市場(chǎng)份額也從80%以上，下降至2021年的52.4%。
◆澤布替尼——增勢迅猛
澤布替尼是首個(gè)由國內研發(fā)、在歐美多國獲批上市的第二代BTK抑制劑，是國內創(chuàng )新藥出海的先驅之一。
在兩項與伊布替尼對比的大規模頭對頭研究數據顯示，澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標上相對競品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性，并且在關(guān)鍵的安全性指標上也大幅優(yōu)于伊布替尼。
2022年，澤布替尼實(shí)現全球收入38.29億元，同比增長(cháng)172.33%。其中，在美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售額為26.44億元，同比增長(cháng)254%；中國市場(chǎng)，銷(xiāo)售額10.15億元，同比增長(cháng)55.67%。并且在2023年一季度延續增長(cháng)趨勢，全球收入14.47億元，同比增長(cháng)118%。
◆奧布替尼——吹響號角
奧布替尼同樣也是第二代BTK抑制劑，與伊布替尼和澤布替尼不同，奧布替尼使用先進(jìn)的固體分散體技術(shù)，是目前國內上市BTK抑制劑中唯一的片劑，能使藥物在體內更好吸收分布。
雖未進(jìn)行頭對頭研究，但其采用單環(huán)母核設計，這種設計可以提升藥物的選擇性，降低脫靶副作用。在療效方面，根據公開(kāi)發(fā)表的試驗數據，奧布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展現出更高的ORR和CR，且更為安全，不良事件發(fā)生率低于伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼。
2022年，納入醫保后的奧布替尼快速放量，全年銷(xiāo)售額5.66億元，同比增長(cháng)164%。2023年一季度，奧布替尼銷(xiāo)售額約1.51億元，同比上漲43.02%，繼續保持強勁增長(cháng)態(tài)勢。
◆阿卡替尼——后來(lái)居上
阿卡替尼早在2017年就獲FDA批準上市用于治療MCL，是全球第二款獲批的BTK抑制劑，也是首個(gè)獲批的第二代BTK抑制劑。
2022年，阿卡替尼就已在全球80多個(gè)國家和地區獲批，銷(xiāo)售額從12億美元大幅增長(cháng)到20億美元,穩居全球BTK抑制劑第二。但直到2023年3月，阿卡替尼才在全球第二大醫藥消費市場(chǎng)中國獲批。
阿卡替尼能在中國市場(chǎng)上，從伊布替尼、澤布替尼以及奧布替尼上切下多大一塊市場(chǎng)份額，還有待時(shí)間檢驗。
除此以外，國內在研產(chǎn)品方面，至少有20款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，其中賽林泰、恒瑞醫藥、和正醫藥進(jìn)度居前。
在仿制藥方面，伊布替尼的核心專(zhuān)利將在2026年12月28日到期，但國內已有至少10家企業(yè)布局伊布替尼仿制藥。
屆時(shí)，原研藥、國產(chǎn)創(chuàng )新藥、國產(chǎn)仿制藥將同臺競技，在國內集采政策的推動(dòng)下，BTK市場(chǎng)格局將產(chǎn)生巨大變化。
第三代問(wèn)世，
能否突破耐藥性難題？
相比于第一代BTK抑制劑，第二代產(chǎn)品在脫靶不良反應方面總體來(lái)說(shuō)具有較大改進(jìn)。然而隨著(zhù)藥物的廣泛應用，耐藥也隨之出現。
其中，BTK的481位半胱氨酸發(fā)生突變，使得BTK抑制劑不能共價(jià)結合并抑制BTK是目前最主要的耐藥機制。
但前兩代BTK抑制劑均采用共價(jià)機制，當患者的腫瘤產(chǎn)生耐藥性突變之后，它們就無(wú)法與BTK共價(jià)結合，即使切換到另一種BTK抑制劑也是無(wú)效的。
今年1月，禮來(lái)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib率先獲批上市。Pirtobrutinib是非共價(jià)可逆BTK抑制劑，它與BTK結合不依賴(lài)與C481位點(diǎn)，而是通過(guò)與BTK蛋白產(chǎn)生氫鍵結合，因此不受突變影響，從而降低耐藥性的發(fā)生。
臨床試驗顯示，Pirtobrutinib治療既往接受過(guò)共價(jià)BTK抑制劑患者的總體緩解率達到50%，其中13%的患者達到完全緩解。
圖3非共價(jià)BTK抑制劑不與C481結合
圖片來(lái)源：DeDrug
目前，Pirtobrutinib在中國的III期臨床也已開(kāi)啟。此前信達生物與禮來(lái)達成產(chǎn)品授權，獲得未來(lái)Pirtobrutinib在中國大陸商業(yè)化權利的優(yōu)先談判權。
除了禮來(lái)，還有至少4款非共價(jià)BTK抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，其中羅氏的Fenebrutinib和默沙東的MK-1026（ARQ531）進(jìn)展最快，分別處于臨床III期和II期。
結語(yǔ)
第一代BTK抑制劑的出現，成就了500億“藥王”伊布替尼；第二代BTK抑制劑的上市，撐起了國內兩家“A+H”上市公司……隨著(zhù)更多第三代BTK抑制劑以及BTKPROTAC的到來(lái)，又能給市場(chǎng)帶來(lái)什么樣的驚喜，值得持續關(guān)注。
參考資料：
1.諾誠健華、百濟神州招股書(shū)、公告
2.《Focus|BTK抑制劑，方興未艾》，肽研社,2023-01
3.《綜述分享|BTK抑制劑-共價(jià)與非共價(jià)的岔路口》，DeDrug，2022-03-30
4.《諾誠健華、百濟獲新適應證，國內BTK抑制劑市場(chǎng)“三國殺”變“打麻將”》，界面新聞，2023-05-09
