“減肥針”即將登陸中國！司美格魯肽為何成為GLP-1優(yōu)等生？
近日，國家藥品監督管理局藥品審評中心顯示，諾和諾德的司美格魯肽減重適應癥正式獲得受理。今年諾和諾德憑借GLP-1藥物的優(yōu)異表現，市值不斷創(chuàng )新高僅次于禮來(lái)和強生，司美格魯肽無(wú)疑是諾和諾德王冠上的明珠。
GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一種肽類(lèi)激素，主要由腸道和腦干產(chǎn)生。當胰島素β細胞中的GLP-1R（GLP-1受體）激活時(shí)會(huì )刺激胰島素的分泌，抑制胰島素α細胞釋放胰高血糖素，并且延緩排空，通過(guò)中樞性的食欲控制減少食量從而達到降低血糖、減肥等作用。
圖1 GLP-1的作用機理
圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季報
司美格魯肽多劑型、多種規格獲批
司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的第二款GLP-1R激動(dòng)劑，也是全球第二款獲得肥胖和2型糖尿?。═2DM）雙適應癥的GLP-1R激動(dòng)劑。
其分子結構與天然的GLP-1有94%的同源性，僅在3處修飾，第一處是34位上的Lys變成了Arg；第二處是在26處的Lys上增加了一個(gè)18碳的脂肪酸，這樣會(huì )增強分子和白蛋白結合的能力，通過(guò)阻礙司美格魯肽被酶降解以及延緩腎代謝，延長(cháng)其在體內的半衰期，司美格魯肽的半衰期為165h，是利拉魯肽的十倍多；第三處是在8位上，Ala被換成α-Aib,通過(guò)妨礙DPP-4對GLP-1R激動(dòng)劑的降解，延長(cháng)半衰期。
圖2司美格魯肽的分子結構
圖片來(lái)源：參考文獻3
目前獲批的司美格魯肽共有兩種劑型分別是注射劑（Ozempic和Wegovy）和口服制劑(Rybelsus)。
2017年12月，美國FDA批準司美格魯肽注射液(Ozempic)上市，用于治療T2DM，2021年FDA批準了Wegovy用于體重管理，同年4月其糖尿病適應癥在國內獲批?？诜┬蚏ybelsus在2019年獲得FDA批準用于治療T2DM。
2022年司美格魯肽降糖注射液（Ozempic）、司美格魯肽片（Rybelsus）、司美格魯肽減肥注射液（Wegovy）的銷(xiāo)售額分別為597.50億丹麥克朗（84.39億美元）、112.99億丹麥克朗（15.69億美元）和61.88億丹麥克朗（8.74億美元）。
GLP-1在糖尿病和減重兩大領(lǐng)域大有可為
國內上市的減肥藥僅有一款奧利司他，但是存在漏油等問(wèn)題效果也一般。
雖然司美格魯肽目前國內獲批的適應癥為糖尿病，但被超適應癥用于減肥也很常見(jiàn)。據中信證券測算，中國GLP-1R激動(dòng)劑類(lèi)減重藥的市場(chǎng)規模預計在2030年達到383億元左右。雖然胰島素經(jīng)歷了專(zhuān)項集采，價(jià)格大幅下降，仍然是大市場(chǎng)，根據弗若斯特沙利文預計中國的抗糖尿病市場(chǎng)將會(huì )在2025年增長(cháng)到人民幣1161億元。
在T2DM治療領(lǐng)域，降糖藥物主要分為8類(lèi)，二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、GLP-1R激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)和胰島素。從降糖效果上看，GLP-1R激動(dòng)劑和胰島素的效果最優(yōu)，均屬于非常高效的范圍，GLP-1R激動(dòng)劑沒(méi)有胰島素類(lèi)似的潛在致低血糖風(fēng)險。在體重變化維度看，GLP-1R激動(dòng)劑減重效果突出。另外GLP-1R激動(dòng)劑在心血管和腎臟功能方面也有臨床獲益。
圖3市場(chǎng)主流降糖藥物與GLP-1對比
圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季報
司美格魯肽作為GLP-1產(chǎn)品中的優(yōu)等生在降糖和減重兩項適應癥的臨床表現都非常優(yōu)秀,多項頭對頭試驗驗證其領(lǐng)先地位，諾和諾德還在積極拓展司美格魯肽在非酒精性脂肪炎、阿爾茲海默癥等治療領(lǐng)域的應用。
多項頭對頭大型臨床成就
司美格魯肽為GLP-1產(chǎn)品中的優(yōu)等生
根據諾和諾德公布的司美格魯肽注射液（Ozempic）在SUSTAIN大型臨床研究結果，司美格魯肽注射液治療T2DM相較于對照藥物（與西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰島素、度拉糖肽等）具有有效性。
度拉糖肽是目前最暢銷(xiāo)的降糖藥物之一，SUSTAIN 7研究中結果顯示1.0mg司美格魯肽治療40周后HbA1c降幅高達1.8%，顯著(zhù)優(yōu)于對照藥物（1.0mg度拉糖肽）。且在低劑量組中，司美格魯肽（0.5mg）降HbA1c療效也顯著(zhù)優(yōu)于對照藥物（0.75mg度拉糖肽），司美格魯肽治療40周后空腹血糖降幅高達2.8mmol/L，同樣顯著(zhù)優(yōu)于對照藥物。
在費用方面，根據美國糖尿病協(xié)會(huì )數據，GLP-1藥物按全國平均藥品采購成本口徑計算月使用費用在727-975美元不等，可使用聯(lián)邦/州醫保覆蓋GLP-1類(lèi)藥物的費用，擁有商業(yè)保險的患者最低僅需支付25美元就可以獲得3個(gè)月處方量的Ozempic。
圖4司美格魯肽SUSTAIN研究結果
圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季度報
司美格魯肽注射液（Wegovy，2.4mg）在減重的STEP臨床研究中，參與治療的患者體重減輕了16.9%到18.2%；在與同樣是GLP-1的利拉魯肽頭對頭的STEP 8臨床研究中，Wegovy組患者減重17.1%，Saxenda減重效果只有6.6%。
圖5司美格魯肽STEP研究結果
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今年一季度Ozempic實(shí)現營(yíng)收196.4億丹麥克朗同比增長(cháng)59%，Wegovy實(shí)現營(yíng)收45.63億丹麥克朗，同比增長(cháng)211%。在今年4月份諾和諾德上調了2023年全年營(yíng)收和利潤預期，主要是司美格魯肽注射液產(chǎn)品需求旺盛且供應方面第二個(gè)制造商已準備就緒，預計2023年諾和諾德?tīng)I收將增長(cháng)24%~30%，利潤增長(cháng)28%~34%。
司美格魯肽專(zhuān)利要到2031年才能到期，未來(lái)該產(chǎn)品將為諾和諾德提供持續的現金流。
Rybelsus是司美格魯肽的口服劑型，每日口服一次，2019年9月被FDA批準用于治療T2DM，成為全球首個(gè)口服GLP-1產(chǎn)品。
在全球大型臨床PIONEER項目中Rybelsus與安慰劑、恩格列凈、西格列汀和利拉魯肽進(jìn)行了頭對頭的臨床研究，結果顯示在治療52周后，與上述藥物相比Rybelsus顯示HbA1c在統計學(xué)上顯著(zhù)降低、體重減輕達4.3公斤。Rybelsus具有良好的安全性和耐受性，最常見(jiàn)的不良反應為輕度至中度惡心，隨著(zhù)時(shí)間推移，癥狀逐漸減輕?？诜久栏耵旊恼谶M(jìn)行25、50mg兩個(gè)高劑量用于治療T2DM的3期臨床研究。
3月24日諾和諾德公布了PIONEER PLUS 3期試驗數據，結果顯示口服司美格魯肽25mg和50mg在 HbA1c和體重方面優(yōu)于14mg口服司美格魯，具有統計學(xué)意義。在血糖控制方面，接受25mg和50mg司美格魯肽治療的患者HbA1c分別降低1.9和2.2個(gè)百分點(diǎn)，與14mg司美格魯肽相比降低1.5個(gè)百分點(diǎn)，在減重方面，25mg和50mg司美格魯肽治療的患者分別減重7kg和9.2kg，14mg組減重只有4.5kg。
隨后5月22日諾和諾德公布了口服司美格魯肽50mg片劑的減重3a期OASIS 1研究數據，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，安慰劑組只有1.8%。預計司美格魯肽50mg片劑將于今年在美國和歐盟申請上市。
圖6口服司美格魯肽PIONEER研究結果
圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季度報
禮來(lái)的替爾泊肽問(wèn)世之后在降糖和減重領(lǐng)域都有優(yōu)異的表現，使諾和諾德倍感壓力。
根據此前禮來(lái)公布的數據15mg替爾泊肽注射液72周減重20.9%，要優(yōu)于2.4mg司美格魯肽注射液68周減重17%，為了進(jìn)一步確立優(yōu)勢今年禮來(lái)登記了替爾泊肽和司美格魯肽在減重上的頭對頭臨床試驗。OASIS 1的研究結果可以讓諾和諾德稍微松一口氣。但是現在市場(chǎng)需求尚未滿(mǎn)足，限制司美格魯肽放量的是產(chǎn)能。
圖7口服司美格魯肽口服制劑Rybelsus在北美地區處方增長(cháng)趨勢
圖片來(lái)源：興業(yè)證券
華東醫藥和信達領(lǐng)跑?chē)鴥菺LP-1研發(fā)
國內共有9款GLP-1R激動(dòng)劑上市分別是艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽、貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽，其中貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽為國產(chǎn)GLP-1R激動(dòng)劑，其余均為進(jìn)口產(chǎn)品。
國內GLP-1類(lèi)藥物研發(fā)主要集中在利拉魯肽及司美格魯肽類(lèi)似藥，華東醫藥和信達生物處于領(lǐng)跑地位。
利拉魯肽在國內的專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期。國內司美格魯肽的專(zhuān)利將于2026年到期，司美格魯肽的核心專(zhuān)利已經(jīng)被國家知識產(chǎn)權局判定無(wú)效，諾和諾德已就上述判決向北京市知識產(chǎn)業(yè)法院上訴，假設維持原判國產(chǎn)司美格魯肽仿制藥有望在1-2年內實(shí)現迅速上市。
今年3月份，華東醫藥的利拉魯肽注射液獲批上市。除了利拉魯肽注射液，華東醫藥在GLP-1類(lèi)藥物領(lǐng)域還擁有多個(gè)在研管線(xiàn)包括小分子口服GLP-1R激動(dòng)劑、GLP-1R/GIPR雙靶激動(dòng)劑、GLP-1R/GCGR/FGF21R多重激動(dòng)劑等。
信達生物的IBI362是國內首個(gè)進(jìn)入3期的雙靶點(diǎn)藥物（GLP-1/GCGR），該藥物是一種胃泌酸調節素類(lèi)似物，具有激活GLP-1受體和胰高血糖素受體(GCGR)的雙重作用。該藥物是信達從禮來(lái)引進(jìn)的調節糖代謝的新一代藥物，公司擁有大中華區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。IBI362的二期臨床已經(jīng)完成，達到所有關(guān)鍵終點(diǎn)，目前均已進(jìn)入臨床3期，IBI362有望成為第一款國產(chǎn)雙靶點(diǎn)GLP藥物。
司美格魯肽掀起的百億減肥市場(chǎng)爭奪戰已經(jīng)打響，誰(shuí)將拔得頭籌讓我們拭目以待！
